Новое оружие против рака: молекула, которая активирует иммунную систему

Не все виды рака поддаются иммунотерапии, кроме того существуют проблемы с токсичностью и резистентностью к некоторым препаратам. Поэтому ученые постоянно ищут новые способы повышения эффективности и безопасности иммунотерапии. Одним из таких способов является разработка новых молекул, которые могут воздействовать на определенные мишени в раковых и иммунных клетках.


Ученые из Массачусетского технологического института и Гарвардского университета разработали новую молекулу под названием ABBV-CLS-484. Она является ингибитором двух ферментов — PTPN2 и PTPN1, которые относятся к семейству фосфатаз. Эти ферменты играют важную роль в регуляции сигнальных путей в клетках. Особенно важно, что они помогают подавлять иммунный ответ на раковые клетки.

Ферменты PTPN2 и PTPN1 дефосфорилируют ключевые белки (удаляют фосфатные группы), которые активируются при взаимодействии иммунных клеток с опухолью. Например, эти ферменты дефосфорилируют рецепторы интерферона, цитокина, который стимулирует иммунную систему. Также они дефосфорилируют JAK2 и TYK2 — белки, ответственные за передачу сигнала от рецепторов интерферона к транскрипционному фактору STAT1. STAT1 запускает выражение генов, которые участвуют в антираковом иммунном ответе. Кроме того, PTPN2 и PTPN1 дефосфорилируют рецептор дефосфорилируют рецептор инсулина и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), которые способствуют росту и выживанию раковых клеток.

Ингибирование ферментов PTPN2 и PTPN1 приводит к повышению уровня фосфорилирования этих белков и усилению сигнальных путей, которые способствуют иммунному ответу на опухоль. Исследователи доказали, что молекула ABBV-CLS-484 является высокоспецифичным и эффективным ингибитором PTPN2 и PTPN1, блокирующим их активный центр. Они также продемонстрировали, что ABBV-CLS-484 усиливает иммунный ответ на опухоль как в клеточных моделях, так и на животных.

Особенно важно отметить, что молекула ABBV-CLS-484 увеличивает активацию и функцию нескольких типов иммунных клеток, включая Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги. Эти клетки способны убивать раковые клетки путем выделения цитотоксических молекул или высвобождения цитокинов. Более того, ABBV-CLS-484 повышает чувствительность раковых клеток к иммунному уничтожению, усиливая их отклик на интерферон. Это открытие может иметь большое значение для развития новых подходов в иммунотерапии рака.

Исследователи провели серию экспериментов на мышах с различными типами рака, которые обладали устойчивостью к блокаде PD-1 — одному из наиболее широко применяемых методов иммунотерапии. В ходе исследования они обнаружили, что молекула ABBV-CLS-484, применяемая в монотерапии или в сочетании с антителами к PD-1, значительно замедляет рост опухолей, увеличивает выживаемость мышей и в некоторых случаях вызывает обратимую регрессию опухолей.

Кроме того, исследователи проанализировали состав иммунных клеток в опухолях и обнаружили, что молекула ABBV-CLS-484 изменяет микроокружение опухоли. Она способствует увеличению количества активированных Т-клеток и NK-клеток и снижению количества подавляющих иммунитет клеток. Эти изменения в составе иммунных клеток в опухоли подтверждают эффективность ABBV-CLS-484 в иммунотерапии и могут стать основой для разработки новых стратегий борьбы с раком.

Исследователи пришли к выводу, что ингибирование ферментов PTPN2 и PTPN1 является многообещающей стратегией в иммунотерапии рака, которая позволяет преодолевать резистентность к блокаде PD-1 и повышать эффективность других методов лечения. Они отметили, что молекула ABBV-CLS-484, как первый ингибитор активного центра этих фосфатаз, уже находится на стадии клинической оценки в качестве терапевтического средства в иммунотерапии рака. Это открытие может стать отправной точкой для дальнейшего развития новых лекарственных препаратов, которые будут целенаправленно воздействовать на этот важный класс ферментов.